เรื่องย่อ หมอหลวง ย้อนกลับไปในสมัยรัชกาลที่ 3 ซึ่งเป็นยุคแพทย์แผนไทยเฟื่องฟู มีการจัดตั้งโรงเรียนแพทย์แผนไทยแห่งแรก บ้านเมืองแข็งแกร่ง แม้จะมีสงคราม หรือการปราบปรามโจรตั่วเฮียหรืออั้งยี่อยู่บ้าง บัว (รับบทโดย คิมเบอร์ลี่) นักศึกษาแพทย์จากยุค 5G โดนพายุหอบทะลุมิติข้ามภพ มาโผล่ในหมู่บ้านสำนักดาบที่มีแต่ผู้ชาย ความวุ่นวายจึงตามมา จนกระทั่งเกิดเหตุไม่คาดฝันทำให้ได้พบกับนักเรียนหมอในอดีต อย่าง ทองอ้น (รับบทโดย มาริโอ้ เมาเร่อ) ลูกชายไม่เอาถ่าน แกะดำของตระกูลหมอหลวง ซึ่งเป็นตระกูลหมอฝีมือเยี่ยมสืบทอดกันมาตั้งแต่สมัยกรุงเก่า แต่จริง ๆ แล้วไม่มีใครรู้ว่า ทองอ้นมีปฏิภาณไหวพริบว่องไว แต่ด้วยเหตุผลบางอย่างเลยต้องแกล้งทำตัวเกเรปิดบังความสามารถไว้ วันหนึ่ง มีพระราชโองการให้จัดตั้งโรงเรียนหมอหลวง เพื่อให้ความรู้กับประชาชนในวงกว้าง การเปิดรับสมัครนักเรียนหมอหลวงจึงเริ่มขึ้น … ทองอ้นคือหนึ่งในผู้สมัคร ท่ามกลางความวุ่นวายของผู้สมัครมากมายที่มารวมตัวกันเพื่อการสอบเข้าโรงเรียนหมอหลวง ต่อมา ทองอ้นได้พบกับบัวที่นอนสลบเพราะบาดเจ็บ บัวได้รับการช่วยเหลือจากทองอ้น พร้อมๆกับพบว่า ตัวเองได้ทะลุมิติมาอยู่ในอดีตเมื่อร้อยกว่าปีก่อน เลยพยายามหาทางกลับบ้านด้วยสารพัดวิธีประหลาด ต่อมาทองอ้นสอบเข้าโรงเรียนหมอหลวงสำเร็จ และตัดสินใจที่จะพิสูจน์ตัวเองว่าสามารถเป็นหมอที่ดีได้ ท่ามกลางนักเรียนใหม่จำนวนมาก ทั้งผู้ที่มีพื้นฐานและผู้ที่ไม่มีพื้นฐาน ความวุ่นวายต่าง ๆ เกิดขึ้นมากมาย ในขณะเดียวกัน พัฒนาการความสนิทสนมของบัวและทองอ้นนับวันยิ่งเพิ่มมากขึ้น บัวเริ่มปรับตัวได้ ยังคงใฝ่หาความรู้ สนใจในตำรายา และการรักษาโรคในยุคอดีต ส่วนทองอ้นที่ตัดสินใจจะมุ่งหน้าสู่การเป็นหมอหลวงที่ดี ท่ามกลางอุปสรรคที่เรียงหน้าเข้ามาให้ทั้งทองอ้นกับบัวต้องฝ่าฟัน ความเป็นความตาย สงครามโรคภัย พร้อมกับความรักข้ามภพที่ทำให้ บัว ต้องเลือก เรื่องราวจะลงเอยเช่นไร ?